Alluminio e sviluppo della neuropatologia cronica negli adulti e nei bambini

Malattia metabolica del cervello: Attendavamo un documento che spiegasse come l'alluminio sia responsabile delle malattie degenerative del sistema nervoso:. L'articolo è stato pubblicato su ncbi.nlm.nih.gov e Springer Nature Switzerland AG nella sezione Academic Edition. Scritto da: Gerwyn Morris (Tir Na Nog Llanelli UK), Basant K. Puri (Dipartimento di Medicina Imperial College London, Hammersmith Hospital London UK), e Richard E. Frye (College of Medicine, Dipartimento di Pediatria University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas Children's Hospital Research Institute Little Rock USA).

In sintesi: La concettualizzazione del disturbo dello spettro autistico e della malattia di Alzheimer ha subito qualcosa di un cambiamento paradigmatico negli ultimi anni e invece di essere viste come singole malattie con patogenesi unitaria e patofisiologia sono sempre più considerate sindromi eterogenee con una complessa eziopatogenesi multifattoriale, che coinvolge un combinazione complessa e diversificata di fattori genetici, epigenetici e ambientali. Uno di questi fattori ambientali implicati come causa potenziale in entrambe le sindromi è l'alluminio, come elemento o parte di un sale, ricevuto, per esempio, in forma orale o come adiuvante. Tale somministrazione ha il potenziale per indurre patologie attraverso diverse vie come provocare disfunzione e / o attivazione di cellule gliali che svolgono un ruolo indispensabile nella regolazione dell'omeostasi e del neurosviluppo del sistema nervoso centrale. Altre vie includono la generazione di stress ossidativo, l'esaurimento del glutatione ridotto, riduzioni dirette e indirette delle prestazioni e dell'integrità mitocondriale e l'aumento della produzione di citochine proinfiammatorie sia nel cervello che in periferia. Vengono descritti i meccanismi attraverso i quali l'alluminio ambientale potrebbe contribuire allo sviluppo del modello altamente specifico di neuropatologia visto nella malattia di Alzheimer. Inoltre, sono dettagliati diversi meccanismi in base ai quali quantità significative di alluminio introdotte attraverso l'immunizzazione potrebbero produrre neuropatologia cronica in bambini geneticamente suscettibili. Di conseguenza, si raccomanda di interrompere l'uso di sali di alluminio nelle vaccinazioni e che gli adulti debbano adottare misure per ridurre al minimo la loro esposizione all'alluminio ambientale.

introduzione

Disturbo dello spettro autistico (ASD) si riferisce a un gruppo sempre più comune di disturbi eterogenei identificati dalla presenza di menomazioni nelle interazioni sociali e nella comunicazione, insieme a una gamma restrittiva di comportamenti ripetitivi e stereotipati (Zhubi et al 2014 , Ladd-Acosta et al 2014 ). Analisi recenti hanno costantemente dimostrato che la prevalenza di ASD è in aumento. Le stime variano tra uno su 68 (CDC) e uno su 46 (Pelly et al., 2015 ) su uno su 38 (Kim et al., 2011 ) durante periodi di tempo simili. C'è un dibattito sulle ragioni del precipitoso aumento della prevalenza dell'ASD negli ultimi due decenni, con la conclusione che si tratta essenzialmente di un artefatto derivante dallo sviluppo di categorie diagnostiche più ampie e da una maggiore consapevolezza medica (Rutter 2005 ; King and Bearman 2009 ). Tuttavia, analisi condotte da altri gruppi di ricerca hanno suggerito che altri fattori oltre al cambiamento diagnostico possono contribuire a questo aumento della prevalenza (Grether et al., 2009 , Hertz-Picciotto 2009 ). Sebbene le prime stime di ereditarietà per l'ASD fossero elevate (circa il 97%), molti studi genetici completi non sono riusciti a rivelare i geni riproducibili, e finora nessun singolo gene può rappresentare più dell'1% dei casi di ASD, sebbene ci sia una grande quantità di evidenza che le anomalie genetiche giocano un ruolo importante nello sviluppo dei disturbi, il che non sorprende dato che questo è il caso della maggior parte se non di tutte le malattie (Siniscalco et al., 2013 ). Vale anche la pena notare che solo una minoranza di bambini con diagnosi ASD ha una sindrome genetica identificabile (Siniscalco et al., 2013 ) e studi recenti suggeriscono che la resa dei test genetici è bassa anche quando l'analisi dei microarray cromosomici è combinata con l'intero sequenziamento dell'esoma , in particolare nei bambini ASD non-dismorfici (Tammimies et al., 2015 ). Inoltre, alcune anomalie genetiche che aumentano il rischio di sviluppare ASD sono anche fattori di rischio per altre condizioni neurosviluppo o neuroimmune, e sono polimorfismi piuttosto che mutazioni deleteri, essendo presenti anche in individui non affetti (Betancur 2011 , Sahoo et al., 2011 ). Sembrerebbe che questi geni sembrino conferire vulnerabilità a una varietà di disordini dello sviluppo neurologico (Betancur 2011 , Sahoo et al., 2011 ; Rapoport et al., 2012 ). Inoltre, una recente stima di ereditabilità derivante dal più grande studio sui gemelli fino ad oggi ha raggiunto un valore inferiore al 37% (Hallmayer et al., 2011 ), sebbene un altro recente studio abbia calcolato una stima di ereditabilità tra il 40 e il 60% (Klei et al. ).

Il concetto di ASD come malattia di origine puramente genetica ha lasciato il posto all'opinione che, per lo meno, l'eziopatogenesi dell'ASD comporta un'interazione molto complessa tra numerosi geni e fattori di rischio ambientale (Bushnell 2013 ; LaSalle 2013 ). Inoltre, sta diventando sempre più evidente che le alterazioni del paesaggio epigenetico e la disregolazione dei meccanismi epigenetici responsabili dell'espressione genica giocano anche un ruolo importante nell'eziopatogenesi di questi disturbi (Rangasamy et al., 2013 , Flashner et al., 2013 , Siniscalco et al. 2013 ). In uno studio di riferimento su microarray post-mortem, Voineagu e colleghi hanno identificato 444 geni che erano espressi differenzialmente nella corteccia cerebrale e due geni che erano espressi in modo differenziale nel cervelletto, di bambini con ASD rispetto ai controlli neurotipici di età e sesso . Hanno riferito che i pattern di espressione disregolati dei marcatori dei geni immunitari e gliali non erano associati a nessun noto gene di rischio di ASD, quindi i cambiamenti immunitari sono probabilmente fenomeni secondari o il risultato di fattori ambientali (Voineagu et al., 2011 ). In un altro studio, Melnyk e altri hanno esaminato 68 soggetti ASD, 40 fratelli non affetti e 54 controlli di età e sesso, e hanno riportato danni ossidativi al DNA (indicizzati dall'adotto di DNA ossidato 8-oxo-deoxyguanosine) e proteine ​​nei leucociti combinati con ipometilazione globale del DNA specifica per i bambini con ASD (Melnyk et al., 2012 ). È stato anche segnalato il fenomeno dell'ipometilazione globale del DNA nel cervello come fattore di alterazione dell'espressione genica nei bambini con ASD (Ladd-Acosta et al 2014 ; Nardone et al., 2014 ). È anche interessante che quest'ultima squadra abbia riportato l'ipometilazione e la conseguente sovraregolazione dei geni del complemento e del fattore necrotico tumorale alfa (TNF-α), che sono coinvolti nella regolazione dei ruoli dello sviluppo neurologico della microglia e del ridimensionamento sinaptico rispettivamente (Nardone et al. 2014 ).

Ulteriori prove che sottolineano l'importanza delle anormalità epigenetiche nella patogenesi dell'ASD sono state pubblicate da Wong e colleghi ( 2014 ). Questi autori hanno riportato regioni di DNA metilato in modo diverso entro 50 coppie gemellari monozigoti (cioè 100 individui) discordanti per ASD che correlavano con la gravità dei punteggi tratti autistici, sottolineando l'importanza dei fattori epigenetici piuttosto che genetici nella patofisiologia e patogenesi dell'ASD (Wong et al. . 2014 ). Il ruolo della disregolazione epigenetica come fattore importante nella patogenesi dell'ASD è ulteriormente supportato dall'evidenza dell'espressione di microRNA disregolato (miRNA) nei bambini con ASD (Mundalil Vasu et al 2014 ; Mellios and Sur 2012 ). Un recente studio post-mortem ha citato prove di miR-142 ipometilato e sovraregolato nella corteccia frontale (area 10 di Brodmann) nei bambini con ASD, che è interessante in quanto questo miRNA svolge un ruolo importante nella regolazione delle attività dello sviluppo neurologico della microglia e nel mantenerle in uno stato di quiescenza (Mor et al 2015 , Vaishnavi et al., 2013 ; Marrale et al., 2014 ).

Se considerata nel suo insieme, sembra che l'eziologia dell'ASD sia multifattoriale, coinvolgendo una combinazione estremamente complessa e diversificata di fattori genetici, epigenetici, ambientali e immunologici (Flashner et al 2013 , Herbert 2010 , Roberts et al., 2013 ). Nel complesso, la concettualizzazione dell'ASD ha subito un cambiamento di paradigma, e piuttosto che essere vista come una singola malattia con patogenesi unitaria e patofisiologia, è una sindrome clinicamente eterogenea con una complessa eziopatogenesi multifattoriale (Zhubi et al., 2014 Voineagu et al. 2011 ; Betancur 2011 ; Tordjman et al., 2014 ; Ruggeri et al., 2014 ; Georgiades et al., 2013 ). In definitiva, la patologia di un dato bambino probabilmente ha le sue origini in un'interazione dinamica tra un'ampia gamma di diversi agenti ambientali, fattori genetici predisponenti e complessi meccanismi epigenetici come discusso sopra (Zhubi et al., 2014 , Voineagu et al., 2011 , Betancur 2011 ; ; Tordjman et al. 2014 ; Ruggeri et al., 2014 ; Georgiades et al., 2013 ).

Anche la visione dell'ASD come una malattia o malattia che colpisce esclusivamente il cervello sta cambiando. Mentre molti bambini ASD mostrano evidenza di microglia e astrociti attivati, che sono caratteristici di molte malattie neurodegenerative e neurodegenerative (Morgan et al 2012 , Suzuki et al 2013 , Morgan et al 2010 , Morris e Berk 2015 , Morris et al. 2015a ), vi sono anche abbondanti evidenze di anomalie nel sistema immunitario periferico. Tali prove includono dati che dimostrano un'espressione eccessiva di citochine proinfiammatorie (PIC), ridotta espressione di citochine antinfiammatorie, risposte modulate o aumentate di cellule T, risposte di cellule T modificate naturali del killer, risposte del complemento attivato, classe I di maggiore istocompatibilità (MHC) anormalità e aumento degli autoanticorpi sia nella periferia che nel cervello (rivisto in Noriega e Savelkoul 2014 , Careaga e Ashwood 2012 , Estes e McAllister 2015 , Gottfried et al., 2015 ). Lo schema dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni immunitari è simile a quelli osservati in diverse malattie autoimmuni come la sclerosi multipla (SM) (Ramos et al., 2012 ). Esistono anche evidenze di attività del recettore di riconoscimento del pattern anormalmente robuste legate alla presenza di SNP nei geni codificanti che portano a risposte immunitarie esagerate (Enstrom et al., 2010 ; Mead and Ashwood 2015 ). È anche degno di nota che i geni che regolano le risposte immunitarie e infiammatorie sono sovraregolati in alcuni bambini con una diagnosi di ASD (Koufaris e Sismani 2015 ) e che la presenza di tali geni espressi in modo anormale può predire lo sviluppo di ASD nei bambini maschi con una precisione dell'83% ( Pramparo et al., 2015 ). È anche interessante che i polimorfismi nei geni citochina e HLA siano associati a risposte insolite ai vaccini (Castiblanco e Anaya 2015 ). L'evidenza di anomalie immunitarie in molti, ma non tutti, i bambini hanno fornito una diagnosi di ASD ha portato alla proposta di un sottotipo neuroimmune di ASD (McDougle et al., 2015 ). Inoltre, diversi ricercatori hanno riportato un'associazione tra insulti infiammatori iniziali e il successivo sviluppo di disturbi immunitari cronici nei bambini con ASD (McDougle et al., 2015 , Gottfried et al., Siniscalco et al., 2013 ). Una possibile spiegazione di questo fenomeno è che una risposta immunitaria insolitamente potente e / o prolungata consente lo sviluppo di danni macromolecolari o tissutali che portano alla formazione di pattern molecolari associati al danno (DAMP) (Lucas et al., 2015 ). La formazione di tali DAMP e la risultante stimolazione cronica dei recettori di riconoscimento del pattern (PRR), che porta allo sviluppo di un "ciclo autotossico" di aumento dell'infiammazione e dello stress ossidativo, è considerata un ruolo importante nel mantenimento e esacerbazione dell'infiammazione sistemica , neuroinfiammazione e neurodegenerazione in una serie di malattie autoimmuni e neurodegenerative come lupus eritematoso sistemico (LES), SM e malattia di Alzheimer (AD) (Venegas and Heneka 2017 , Land 2015 ). Infezioni postnatali frequenti o prolungate sono una fonte ovvia di insulti infiammatori e tali eventi sembrano essere associati a un rischio significativamente maggiore di sviluppare ASD (Abdallah et al., 2012 ; Hadjkacem et al., 2016 ). Tuttavia, altri agenti ambientali potenzialmente associati a un aumentato rischio di sviluppare il fenotipo ASD, come gli organofosfati, il mercurio e l'alluminio, hanno anche la capacità di provocare una risposta immunitaria prolungata o esagerata (Eisenkraft et al., 2013 Kern et al. 2016 ; Shaw e Tomljenovic 2013 ). Sali di alluminio in forma adiuvante funzionanti come DAMP attivano PRR ed esercitano effetti stimolatori profondi sulle risposte immunitarie innate (Powell et al., 2015 ) e quindi potrebbero essere candidati per la generazione di danno tissutale e formazione di DAMP nei bambini con una tendenza sottostante a produrre un esagerato risposta immunitaria. Ci sono anche prove di aumento dei livelli di alluminio nei capelli e nelle urine dei bambini con ASD rispetto ai controlli non affetti (Yasuda e Tsutsui 2013 , Mohamed Fel et al., 2015 Blaurock-Busch et al., Blaurock-Busch et al., 2011 ), anche se questo non è un risultato invariante (Fido e Al-Saad 2005 ; Al-Ayadhi 2005 ). Va inoltre notato che gli adiuvanti di alluminio stanno diventando un fattore scatenante riconosciuto della patologia autoimmune in individui geneticamente predisposti (Morris et al., 2015b ).

L'esposizione intrigante, cronica o cumulativa all'alluminio riflessa da un aumento dei livelli nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel siero può essere un fattore ambientale nella patogenesi e patofisiologia della SM, del morbo di Parkinson (PD) e dell'AD (Fulgenzi et al 2014 ; Exley et al. 2006 ; Ahmed e Santosh 2010 ; Yasui et al., 1992 ; Exley and Vickers 2014 ; Basun et al., 1991 ). Esiste una vasta gamma di ricerche che esaminano la potenziale associazione tra una maggiore esposizione all'alluminio ambientale e lo sviluppo dell'ultima di queste malattie. In effetti, una recente meta-analisi che ha coinvolto otto studi di coorte e casi controllati condotti prima del 2015 e che hanno coinvolto 10.567 partecipanti ha concluso che l'aumento dell'alluminio aumentava il rischio di sviluppare l'AD di circa il 71% (Wang et al., 2016 ). Questo sembra un risultato degno di nota alla luce delle prove che indicano che l'AD è anche una sindrome etiologicamente eterogenea (Lam et al., 2013 , Morris e Berk 2015 ), come nel caso del PD (Klein e Lohmann 2009 ; Korczyn e Hassin-Baer 2015 ) e MS (Paz Soldan e Rodriguez 2002 ). Quindi stabilire un'associazione tra AD e un singolo fattore ambientale in uno studio trasversale quando una molteplicità di tali fattori può essere coinvolta in diversi pazienti è un'impresa difficile. Gran parte delle prove in vivo che esaminano i meccanismi alla base degli effetti patologici dell'esposizione all'alluminio sono state ottenute nell'area della ricerca umana e animale nella patogenesi dell'AD. Tale evidenza include l'induzione dello stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, l'attivazione microgliale e la disregolazione funzionale della microglia (Morris e Berk 2016 ). Questo può essere molto rilevante in quanto molti bambini con ASD manifestano anche stress ossidativo (rivisto in Depino 2013 , Rossignol e Frye 2014 , Frustaci et al., 2012 ), disfunzione mitocondriale (recensione di Goh et al 2014 , Chen et al., 2015 ; Guevara -Campos et al., 2013 ) e attività microgliale anormale come discusso sopra.

In questo articolo miriamo a rivedere le prove disponibili per stabilire un'associazione tra l'aumento dell'esposizione all'alluminio e un aumentato rischio di sviluppare l'AD e le prove volte a chiarire i potenziali meccanismi patofisiologici mediante i quali l'alluminio potrebbe essere un elemento nello sviluppo della malattia in almeno alcune persone L'obiettivo di questa parte del documento è di informare i lettori interessati alla patogenesi e alla patofisiologia dell'ASD che potrebbero non essere consapevoli delle preoccupazioni relative all'alluminio nella patogenesi di condizioni diverse dall'ASD. Miriamo anche ad evidenziare l'accumulo di prove che suggeriscono che gli adiuvanti di alluminio possono scatenare una grave patologia autoimmune o autoinfiammatoria nelle persone geneticamente suscettibili, che è una crescente area di preoccupazione. Passeremo quindi a considerare le prove che suggeriscono un'associazione tra l'aumento dell'uso di adiuvanti di sale di alluminio e un'aumentata incidenza di ASD prima di passare a toccare brevemente la sicurezza o meno dei vaccini in persone con predisposizione all'autoimmunità e una gamma di polimorfismi nei geni immunitari. Ciò sembrerebbe appropriato alla luce dei cambiamenti nella concettualizzazione dell'ASD come una sindrome con una molteplicità di cause potenziali e una crescente conoscenza degli effetti della variazione genetica nel sistema immunitario e della risposta ai vaccini. Il resto del documento si concentrerà sui meccanismi attraverso i quali l'aumento dell'esposizione all'alluminio potrebbe essere un fattore scatenante ambientale dell'ASD in almeno alcuni bambini con una serie di anomalie nelle prestazioni del loro sistema immunitario.

Sezione 1. Prove che evidenziano le proprietà neurotossiche dell'alluminio
Prove di un'associazione tra esposizione cronica dell'alluminio e sviluppo di AD

L'alluminio metallico del blocco metallico, che è il terzo elemento più frequente nella crosta terrestre, si trova naturalmente nella bauxite minerale, varie argille e minerali alumino-silicati e ha uno stato di ossidazione preferito di +3. Diversi autori hanno riportato una forte correlazione positiva tra il livello di alluminio nell'acqua potabile e l'incidenza di AD in tutto il mondo, tra cui Regno Unito, Canada, Norvegia e Francia (Flaten 2001 , Kawahara e Kato-Negishi 2011 ). L'associazione più recentemente segnalata è stata pubblicata da Rondeau et al. ( 2009 ), che ha dimostrato che l'elevato consumo giornaliero di alluminio nell'acqua potabile era associato a un rischio significativamente maggiore di sviluppare un danno cognitivo lieve o AD in uno studio longitudinale di coorte francese di 15 anni che coinvolgeva 1925 reclute (Rondeau et al., 2009 ).

Esistono notevoli prove in vitro e in vivo che dimostrano che gli ioni di alluminio inibiscono la defosforilazione del tau, potenziano lo sviluppo di grovigli neurofibrillari (NFT), causano l'accumulo di proteina beta amiloide e accelerano la formazione di placche amiloidi (Kawahara 2005 ; Exley 2005 ) . Nonostante tali prove, l'entusiasmo per l'alluminio come fattore nella patogenesi della DA diminuì in gran parte basandosi su dati che suggerivano che i livelli di alluminio non erano più alti nel cervello dei pazienti affetti da AD rispetto ai controlli sani e l'incapacità di rilevare l'alluminio nelle NFT e nelle placche amiloidi nel tessuto post-mortem a livelli più alti nell'AD che in controlli per età e sesso (Yumoto et al., 2009 ). In particolare, nello studio di Jacobs et al. Non è stata trovata alcuna evidenza di aumento dei livelli di alluminio nel cervello in AD, utilizzando spettrofotometria di assorbimento atomico senza fiamma. ( 1989 ). Inoltre, alti livelli di alluminio nei nuclei delle placche amiloidi o neuritici (senili) non sono stati riportati in diversi studi che impiegano in vario modo l'analisi microscopia a scansione protonica (Lovell et al., 1993 ), analisi microsonda a dispersione di energia a dispersione (Jacobs et al. 1989 ), analisi con microscopia elettronica (Chafi et al., 1991 ) o microscopia nucleare mediante emissione di raggi X indotta da particelle, spettrometria di retrodiffusione di Rutherford e microscopia a scansione ionica a trasmissione (Landsberg et al., 1992 ). Al contrario, l'aumento dell'alluminio della placca è stato riportato in AD utilizzando un sistema microanalitico a dispersione di energia a raggi X (Edwardson et al., 1986 ) e un metodo basato sulla spettrometria di massa al plasma accoppiata induttivamente combinata con iniezione di flusso (Beauchemin e Kisilevsky 1998 ). Allo stesso modo, i risultati relativi all'aumento dell'alluminio nelle NFT sono incoerenti, con una scoperta positiva che utilizza l'analisi di massa con microsonda laser (Good et al., 1992 ), risultati negativi con analisi di microsonda elettronica e microsonda ionica (Chafi et al., 1991 ) e un intermedio ritrovamento (cioè lieve aumento) di nuovo usando l'analisi di massa con microsonda laser (Lovell et al., 1993 ). Uno studio istochimico dei neuroni dell'ippocampo AD ha riportato evidenza di alluminio nei nucleoli e nelle NFT (Walton 2006 ).

Nonostante i risultati di cui sopra, alcuni recenti studi di ricerca che utilizzano tecniche più sensibili hanno rilevato l'alluminio nel cervello dei pazienti affetti da AD all'interno di placche, NFT e altrove a livelli significativamente più elevati rispetto ai controlli non affetti corrispondenti a età e sesso (Yumoto et al., 2009 ; Bouras et al., 1997 ). Inoltre, una serie di studi che riportano gli effetti dell'esposizione dell'alluminio negli animali hanno dimostrato lo sviluppo di patologie AD e Alzheimer nei roditori (Al-Olayan et al., 2015 ; Abd-Elghaffar et al., 2005 ; Sumathi et al., 2015 ; Lu et al., 2014 ; Exley and Vickers 2014 ; Exley and Esiri 2006 ). Studi su animali hanno anche rivelato che l'alluminio somministrato per via orale o tramite iniezione ha ridotto significativamente i livelli ridotti di glutatione e le attività di catalasi, superossido dismutasi, glutatione perossidasi e glutatione reduttasi e ha aumentato i livelli di ossido nitrico (NO), PIC e perossidazione lipidica (Sumathi et Al. 2015 ; Al-Olayan et al., 2015 ). Inoltre, l'esame istologico ha rivelato l'apoptosi dei neuroni ippocampali e cerebrali corticali e la presenza di NFT, deposizione di placche amiloidi, degenerazione delle cellule di Schwann e demielinizzazione delle fibre nervose (Abd-Elghaffar et al., 2005 ).

La conoscenza riguardante i possibili meccanismi attraverso i quali l'esposizione dell'alluminio potrebbe provocare alcune delle caratteristiche caratteristiche alla base della fisiopatologia dell'AD si è anche evoluta. In un recente articolo, Zhao et al. ( 2014 ) hanno riportato sulla capacità di livelli fisiologicamente realistici di alluminio di provocare l'aggregazione di monomeri di Ap42 in strutture dimeriche, oligomeriche e, in definitiva, fibrillari. Questo gruppo di autori ha anche citato la diminuzione dell'espressione del recettore innescante espresso nelle cellule mieloidi / microgliali-2 (TREM2) nella microglia in seguito alla sovraregolazione del miR-34a come meccanismo alla base della compromissione della clearance mediata dalla microglia del peptide Aβ42 dal cervello causata dal prolungato esposizione all'alluminio a concentrazioni nanomolari (Zhao et al., 2014 ).

Studi umani in vivo hanno anche riportato anomalie specifiche correlate all'alluminio nel cervello dei pazienti con AD. L'associazione tra esposizione prolungata all'alluminio ambientale e aumento dei livelli di sottospecie tau fosforilate nei linfociti del sangue è stata anche riportata in un recente studio che ha coinvolto 66 lavoratori dell'alluminio in pensione (Lu et al., 2014 ). Inoltre, è stato dimostrato che la ferritina nel plasma dei pazienti con AD, in particolare quelli con AD lieve, contiene concentrazioni di alluminio significativamente più elevate rispetto alla ferritina plasmatica derivante da controlli di età e sesso che, dato il ruolo chiave di questa proteina nella regolazione dell'omeostasi del metallo, può essere una scoperta cruciale; il riscontro di un livello più elevato nell'AD lieve rispetto all'AD severa può anche indicare una prima fase in cui si verifica un sovraccarico di ferritina di alluminio, seguito da una fase in cui la ferritina con capacità funzionale ridotta rilascia alluminio (De Sole et al., 2013) ). È interessante notare che la capacità dell'alluminio di interrompere l'attività di ferritina e transferrina, con la conseguente rottura dell'omeostasi del ferro, è stata dimostrata in una serie di studi che hanno implicato l'alluminio come potenziale agente causale in alcuni tipi di cellule di cancro al seno e in primarie carcinomi mammari invasivi e carcinoma duttale in situ (Darbre et al., 2013 ; Darbre et al., 2011 ; Mannello et al., 2013 ).

Va anche notato che, fino a poco tempo fa, mancava una spiegazione che potesse spiegare gli effetti selettivi dell'AD in varie regioni del cervello. Tuttavia, in uno studio che utilizza la spettroscopia di assorbimento atomico elettrotermico del contenuto di alluminio delle pareti arteriose di otto arterie che forniscono il cervello, si è riscontrato che la concentrazione di alluminio è molto più alta nell'arteria cerebrale posteriore (arteria cerebri posteriore), che fornisce l'ippocampo , nei pazienti con AD in stadio avanzato rispetto ai controlli per età e sesso (Bhattacharjee et al., 2013 ). Questo studio è particolarmente interessante perché, considerati nel loro complesso, i dati indicano la presenza di meccanismi biochimici nelle cellule endoteliali che forniscono la vascolarizzazione cerebrale che consente il legame dell'alluminio con aree selezionate come l'ippocampo, noto per svolgere un ruolo importante in la patogenesi della malattia (Bhattacharjee et al., 2013 ).

Non c'è dubbio che il peso delle prove che implicano l'alluminio nella causalità di AD in almeno alcuni pazienti sia in aumento. Tuttavia, al momento attuale, nonostante un'analisi che utilizzava i criteri di causalità di Hill per concludere che l'alluminio svolgesse un ruolo causale nello sviluppo di AD (Walton 2014 ), al momento non esiste un consenso universale sull'argomento e sembra ragionevole concludere che vi sia un legame correlativo tra alluminio e AD, ma che attualmente questa associazione non costituisce una relazione causale. Esiste tuttavia un accumulo di prove che suggeriscono che l'alluminio in forma adiuvante può provocare condizioni autoimmuni sistematiche e sintomatiche in individui geneticamente predisposti e discuteremo ora di questo fenomeno.

Il coinvolgimento di adiuvanti di alluminio nello sviluppo della sindrome autoimmune indotta da adiuvanti (ASIA)
Prove che dimostrano lo sviluppo di condizioni autoimmuni o autoinfiammatorie croniche in seguito all'esposizione ambientale ai sali di alluminio, e anzi ad altri adiuvanti, stanno diventando sempre più motivo di preoccupazione (Zafrir et al., 2012 ; Cerpa-Cruz et al., 2013 Jensen-Jarolim 2015 ; Willhite et al., 2014 ). Molte di queste evidenze sono state presentate nel contesto della "sindrome autoimmune (autoinfiammatoria) indotta dagli adiuvanti" (ASIA), che comprende un ampio spettro di malattie immuno-mediate innescate dall'esposizione a coadiuvanti medici, cosmetici o ambientali come sali di alluminio, composti di silicio o muffe da interno (Agmon-Levin et al., 2009 ). L'ASIA è caratterizzata da manifestazioni specifiche e non specifiche di malattie autoimmuni come stanchezza cronica, mialgia, artralgie, compromissione neurocognitiva, sintomi respiratori, sintomi gastrointestinali, segni dermatologici e sviluppo di autoanticorpi (israeliani 2012 ).

Le condizioni mediche considerate da alcuni come parte della sindrome includono fenomeni di post-vaccinazione, sindrome della Guerra del Golfo, miofascite macrofagica, sindrome antifosfolipidica, siliconosi e possibile sindrome da affaticamento cronico (encefalomielite mialgica) e sindrome fibromialgica (Cruz-Tapias et al., 2013 ; -Lastra et al., 2013 ). È interessante notare che i dati di modelli animali suggeriscono che gli adiuvanti possono giocare un ruolo nello sviluppo di malattie autoimmuni sindromiche come il SLE, la sindrome di Sjögren e l'artrite reumatoide in alcuni pazienti (Cruz-Tapias et al., 2013 ; Bagavant et al. 2014 ).

Un tempo si pensava che gli adiuvanti rappresentassero una minima o nessuna minaccia indipendente come fattori guida della patologia. Sfortunatamente, studi di modelli animali e umani hanno dimostrato la capacità di alcuni di loro di indurre autoimmunità e malattie immuno-mediate (Agmon-Levin et al., 2009 ; Elkayam et al., 2011 ). I meccanismi alla base dell'immunotossicità indotta da adiuvante sembrano essere piuttosto vari, ma chiaramente influenzano sia le risposte immunitarie innate che quelle umorali (Marrack et al., 2009 ; Kool et al., 2008 ; Eisenbarth et al., 2008 ). Va detto tuttavia che l'esposizione adiuvante di per sé non sembra causare problemi per la stragrande maggioranza delle persone e lo sviluppo di ASIA sembra dipendere dalla predisposizione genetica o da co-fattori ambientali ancora non determinati (Perricone et al., 2013 ; Esposito et al 2014 ; Shoenfeld e Agmon-Levin 2011 ; Soriano et al., 2015 ).

Diversi autori hanno esaminato pazienti con diagnosi di malattie autoimmuni o altre malattie immuno-mediate dopo l'immunizzazione del virus dell'epatite B (Zafrir et al., 2012 ; Agmon-Levin et al., 2009 ; Agmon-Levin et al., 2014 ). Il più grande studio di questo tipo ha valutato le cartelle cliniche di 93 pazienti e riportato i tassi di prevalenza di diverse manifestazioni come segue: neurologico 67%; sintomi generali 60%; muscoloscheletrico 60%; gastrointestinale 51%; affaticamento 42%, oftalmologico 32%; muco-cutaneo 30%; disturbo del sonno 19%; psichiatrico 16%; e reazioni locali dell'11% (Zafrir et al., 2012 ). Titoli di autoanticorpi elevati sono stati documentati anche nei sieri nell'80% dei pazienti. Diversi adiuvanti del vaccino sono stati anche implicati nello sviluppo di malattie autoimmuni che si trovano al di fuori dell'ASIA, in particolare l'ASD che è un argomento che ora consideriamo.

Coadiuvanti di alluminio nella patogenesi dell'ASD
Dal punto di vista degli adiuvanti di alluminio come potenziale fattore contributivo nello sviluppo dell'ASD (Shaw e Tomljenovic 2013 ), un'analisi recente che applica i criteri di Hill per stabilire la causalità ha riportato che i bambini che vivono in paesi con la più alta prevalenza di ASD sembrano avere la maggiore esposizione alluminio a base di vaccino. Forse ancora più importante, l'aumento dell'esposizione ad adiuvanti di alluminio ha mostrato una significativa correlazione positiva con l'aumento della prevalenza di ASD negli USA registrato negli ultimi 20 anni ( r = 0,92, p <0,0001). Un'analisi più ampia ha rivelato la presenza di correlazione positiva significativa tra i livelli di alluminio in forma adiuvante somministrato ai bambini in età prescolare a circa 3-4 mesi e la prevalenza di ASD esistente in sette principali paesi occidentali ( r = 0,89-0,94, p = 0,0018 0,0248) (Shaw e Tomljenovic 2013 ).

Taylor e colleghi, in una meta-analisi di 10 studi pre-selezionati prevalentemente retrospettivi, non hanno riportato alcuna relazione causale tra una serie di vaccini contenenti mercurio e una serie di condizioni dello sviluppo neurologico come il ritardo dello sviluppo pervasivo (PDD), disturbo da deficit di attenzione / iperattività ( ADHD), disturbo autistico e ASD come diagnosticato con diversi criteri (Taylor et al., 2014 ).

Vale la pena notare che le domande poste dai due gruppi precedenti sono diverse, con il primo che si concentra interamente sull'autismo usando i criteri diagnostici correnti, mentre il secondo ha usato una gamma di diverse definizioni di casi di autismo e condizioni simili all'autismo e includeva anche bambini con PDD. . In effetti, un ampio studio incluso nell'analisi si concentrava interamente sulla PDD (Smeeth et al., 2004 ), mentre altri due si concentravano sulle condizioni generali dello sviluppo neurologico (Andrews et al., 2004 ; Verstraeten et al., 2003 ). È anche giusto dire che le conclusioni di un altro studio (DeStefano 2007 ) sono state messe in discussione e una nuova analisi dei dati ha rivelato un'associazione significativa tra una prima immunizzazione del morbillo, della parotite e della rosolia (MMR) prima dei 36 mesi di età in maschi afro-americani e una diagnosi di ASD (Hooker 2014 ), anche se va notato che quest'ultimo studio è stato successivamente ritirato. Sembrerebbe che gli statistici coinvolti nella meta-analisi di Taylor et al. ( 2014 ) hanno visto PDD, ADHD e ASD come essenzialmente la stessa condizione, o, l'interpretazione di questo e altri dati si basa sul concetto di ASD come entità di malattia discreta che viene sempre più chiamata in causa (Zhubi et al., 2014 ; Voineagu 2012 ; Betancur 2011 ; Tordjman et al. 2014 ; Ruggeri et al., 2014 ; Georgiades et al., 2013 ). Tuttavia, nonostante questi problemi coloro che credono che gli adiuvanti causino "autismo" hanno una domanda che rimane senza risposta, e cioè che se l'alluminio o altri adiuvanti di per sé provocano il sistema nervoso centrale e la patologia periferica, perché la prevalenza dell'ASD non è lontana più in alto di adesso? Data l'ubiquità della vaccinazione ci si aspetterebbe che quasi tutti i bambini ne sarebbero colpiti. Questo fatto da solo significa che è altamente improbabile che gli adiuvanti siano la causa principale dell'ASD. Tuttavia, la ricerca all'interno del paradigma ASIA e oltre suggerisce che gli adiuvanti di alluminio, e di fatto la vaccinazione di per sé , possono causare gravi patologie a lungo termine in persone con una certa vulnerabilità genetica, specialmente nel caso di malattie autoimmuni latenti o subcliniche, e passiamo ora brevemente al dettaglio di tali prove.

Sezione 2. Effetti patologici dei vaccini in persone con predisposizione all'autoimmunità

Langer-Gould e colleghi hanno esaminato le cartelle cliniche di 780 pazienti con SM di nuova diagnosi, sindrome clinicamente isolata (neurite ottica, mielite trasversa e sindrome monofocale o multifocale clinicamente isolata) o encefalomielite acuta disseminata (ADEM) e hanno concluso che i vaccini possono accelerare o precipitare la transizione tra condizioni autoimmuni sintomatiche subcliniche e conclamate entro i primi 30 giorni post-immunizzazione, in particolare in quelli di età inferiore ai 50 anni (Langer-Gould et al., 2014 ). Diversi altri autori hanno riportato un'associazione tra il vaccino quadrivalente del papilloma umano e lo sviluppo di diverse malattie autoimmuni, tra cui il morbo di Raynaud, la sindrome di Behçet, il diabete mellito di tipo 1 e la sindrome di Hashimoto (Arnheim-Dahlstrom et al., 2013 ; Chao et al., 2012 ). Tuttavia, ancora una volta sembrerebbe che i pazienti colpiti mostrassero segni di autoimmunità subclinica prima della vaccinazione che possono avere successivamente attivato la malattia attiva (Chao et al., 2012 ; Arnheim-Dahlstrom et al., 2013 ). Molti gruppi di ricerca che hanno esaminato i dati sugli eventi avversi hanno raggiunto conclusioni simili (Pellegrino et al., 2015 , Petrovsky 2015 , Guimaraes et al., 2015 ). Grimaldi-Bensouda e colleghi hanno trovato un'associazione positiva tra una storia personale e familiare di malattie autoimmuni e lo sviluppo di diverse malattie autoimmuni post-vaccinazione (Grimaldi-Bensouda et al., 2014 ). È interessante notare che, forse in modo rassicurante, uno studio prospettico longitudinale controllato che esamina pazienti inizialmente non affetti senza evidenza di malattia autoimmune conclamata o nascosta non ha dimostrato alcuna associazione tra la vaccinazione e lo sviluppo di ADEM o altre condizioni autoimmuni (Scheller et al., 2015 ). Tuttavia, come notato in precedenza, vi sono prove considerevoli che i vaccini, o più probabilmente adiuvanti del vaccino, possono scatenare sequele autoimmuni specifiche in persone geneticamente o epigeneticamente vulnerabili (Pellegrino et al., 2015 , Petrovsky 2015 , Guimaraes et al., 2015 ). Discuteremo ora sui possibili meccanismi che potrebbero sostenere questo effetto.

Polimorfismi nell'antigene dei leucociti umani (HLA) e recettore Toll-like (TLR) e risposta immunitaria alla vaccinazione
Esiste una vasta serie di dati che dimostrano che le risposte immunitarie e infiammatorie ai vaccini come l'MMR sono pesantemente influenzate da polimorfismi nella regione HLA e in geni che codificano proteine ​​effettrici come citochine e PRR che hanno la capacità di riconoscere e attivarsi da agenti patogeni conservati modelli molecolari associati (PAMP) per produrre molecole di risposta immunitaria come PIC e interferoni (Haralambieva et al 2013 , Lucas and Maes 2013 ). Esempi di PRR includono recettori legati alla membrana come TLR (es. TLR-4) e recettori citosolici come recettori del gene retinoico inducibile all'acido (RIG) (Kumar et al., 2013 ). I lettori interessati ad esaminare le prove che pretendono di dimostrare un'associazione tra i polimorfismi HLA e la risposta insolita al vaccino MMR si riferiscono ad un'eccellente revisione di Castiblanco e Anaya 2015 . Ricerche approfondite hanno anche rivelato che le risposte immunitarie ai vaccini di per sé in un dato individuo sono determinate da polimorfismi e schemi di metilazione nella regione HLA, citochine e geni TLR accoppiati con la composizione del microbioma, la presenza di co-infezioni e un intero host di variabili ambientali (recensione Poland et al., 2013 ). Queste osservazioni forniscono la base per un meccanismo in base al quale gli adiuvanti potrebbero provocare una risposta anormale nelle persone con determinati polimorfismi e / o schemi di metilazione nella regione HLA, citochine e TLR che portano a un'immunità immunitaria eccessivamente potente e / o prolungata con conseguente danno tissutale e generazione di DAMPs, come S100b, con conseguente sviluppo di patologie croniche immunitarie e infiammatorie (Lucas and Maes 2013 , Lucas et al., 2015 ). Questo sarà il tema sviluppato nel resto di questo articolo. In primo luogo, tuttavia, è opportuno considerare se l'alluminio in forma ambientale o adiuvante possiede effettivamente la capacità di generare la gamma di patologie osservate in alcuni bambini con una diagnosi ASD, che ora considereremo.

Sezione 3. Esposizione cronica dell'alluminio e sviluppo dello stress ossidativo cronico, disfunzione mitocondriale e gliopatologia
Esposizione dell'alluminio che provoca produzione di PIC e chemochine

Gli adiuvanti contenenti sali in alluminio inducono la produzione di interleuchine (IL) IL-1β, IL-8 e IL-18 in cellule dendritiche e macrofagi stimolati con TLR (Kuroda et al 2011 , Li et al., 2008 , Sharp et al. 2009 ). Ora ci sono dati considerevoli, anche se in vitro , che dimostrano che tale attivazione dipende dall'attivazione dell'inflammasoma del dominio del recettore pirinico del dominio-3 (NLRP3) di oligomerizzazione nucleotidico (Kool et al. 2008a ; Franchi and Nunez 2008 ). I sali di alluminio possono attivare l'inflammasoma NLRP3 attraverso un numero di percorsi diversi. Questi includono destabilizzazione dei fagosomi, acidificazione dei lisosomi e aumento dei livelli delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) (Kool et al., 2012 ; Hornung et al., 2008 ; Sharp et al., 2009 ). In vivo , l'idrossido di alluminio sembra indurre l'attivazione delle cellule dendritiche e delle cellule T almeno in parte tramite l'attivazione di NLRP3 (Kool et al. 2008a Eisenbarth et al., 2008 ) sebbene percorsi alternativi come il motivo di attivazione a base di tirosina (ITAM) e l'interferone degli immunorecettori l'attivazione del fattore di risposta 3 (irf3) sembra essere coinvolta (Kuroda et al., 2011 ; Marichal et al., 2011 ). Gli adiuvanti di alluminio provocano anche una risposta immunitaria attraverso la generazione di DAMP, in particolare acido urico e DNA ospite (al di fuori dei nuclei cellulari e dei mitocondri) (Kool et al., 2012 ; Kool et al., 2008b ). Esiste un insieme di prove che dimostrano che l'acido urico e il DNA sono rilasciati in vivo dopo l'iniezione di idrossido di alluminio (Marichal et al., 2011 ; Kool et al., 2008b ). L'acido urico è un DAMP sintetizzato durante il catabolismo del nucleotide purinico la cui concentrazione aumenta durante lo stress cellulare, come nel sito di iniezione (Kool et al., 2008b ). La rilevanza funzionale dei livelli di acido urico nell'innalzamento del priming delle cellule T e nell'istigazione delle risposte immunitarie umorali è stata ripetutamente dimostrata (Kool et al., 2008b ; Munks et al., 2010 ). Sia l'acido urico che l'idrossido di alluminio possono attivare autonomamente l'inflammasoma NLRP3, inducendo la secrezione di IL-1β (Kool et al. 2008a ; Franchi and Nunez 2008 ). I cristalli di acido urico somministrati sotto forma di adiuvante possono anche indurre risposte di complemento e un modello di differenziazione cellulare di tipo T helper di tipo 2 (T h 2) (Kool et al., 2011 , Shi et al., 2003 ). Il DNA ospite rilasciato nello spazio intracellulare in seguito alla necrosi cellulare agisce anche come DAMP. Testimonianze della natura altamente immunogenica del DNA a doppio filamento sono dimostrate dai dati che dimostrano che può essere usato come sostituto dell'idrossido di alluminio come coadiuvante del vaccino (Marichal et al., 2011 ). Il DNA citosolico a doppio filamento è rilevato da un numero di PRR tra cui TLR-9, che porta alla produzione di PIC attraverso l'attivazione del fattore nucleare potenziatore della catena kappa-luce delle cellule B attivate (NF-κB) o dell'interferone-beta ( IFN-β) tramite l'attivazione di irf3 (Stetson e Medzhitov 2006 ; Thompson et al., 2011 ).

Esposizione dell'alluminio e generazione dello stress ossidativo

Il danno ossidativo, come evidenziato dall'aumento della perossidazione lipidica e dalle difese antiossidanti esaurite indotte dall'esposizione prolungata all'alluminio, sembra essere focalizzato nella corteccia prefrontale, nel cervelletto, nell'ippocampo e nel tronco cerebrale (Yuan et al., 2012 ; Kumar et al., 2011 ). È anche degno di nota il fatto che diversi autori abbiano riportato una relazione lineare tra l'aumento dei livelli cellulari dell'alluminio e le concentrazioni di proteine ​​carbonili e proteine ​​S100 (Mannello et al 2013 , Darbre et al 2013 , Darbre et al., 2011 ). Ciò è di particolare interesse in quanto queste molecole possono funzionare come DAMP e causare la stimolazione cronica dei PRR e quindi essere una fonte di attivazione immunitaria cronica come discusso sopra. Aumento dei livelli di perossidazione lipidica nel cervello con produzione di malondialdeide (MDA), 4-idrossi-2- transnononali (HNE o 4-idrossinonali (4-HNA)) e sostanze reattive agli acidi tiobarbituriche (TBARS) dopo somministrazione orale del cloruro di alluminio è anche una scoperta comune negli studi su piccoli animali (Newairy et al., 2009 ; Albendea et al., 2007 ; Yuan et al., 2012 ; Lu et al., 2013 ).

L'esposizione cronica dell'alluminio esercita anche profondi effetti nocivi sulle difese cellulari antiossidanti portando a livelli cellulari significativamente ridotti di glutatione transferasi, glutatione perossidasi, catalasi, superossido dismutasi e ridotto glutatione (GSH) (Nampoothiri et al., 2015 ; El-Demerdash 2004 ; Yousef 2004 ; Kumar et al., 2011 , Newairy et al., 2009 ). L'ingestione di alluminio riduce anche i livelli di GSH nei campioni di sangue umano (Khan et al., 2011 ). È interessante notare che l'alluminio diminuisce i livelli di questo tiolo inibendo l'attività dell'isocitrato deidrogenasi NADPH-dipendente nei mitocondri e l'enzima malico e l'isocitrato deidrogenasi NADPH nel citosol (Murakami e Yoshino 2004 ). Ciò è importante poiché i livelli impoveriti di questi enzimi rendono le cellule più sensibili alla perossidazione lipidica e al danno ossidativo del DNA mitocondriale dalle specie di ossigeno singoletto in un ambiente di stress ossidativo cronico (Kim e Park 2003 , Lee et al., 2002 ; Kochevar 2004 ). In questo contesto l'esistenza del danno ossidativo alle proteine ​​mitocondriali e al DNA a seguito di un'esposizione prolungata all'alluminio è stata riportata da Sharma e colleghi (Sharma et al., 2013 ). L'ingestione di alluminio porta anche ad un aumento dello stress ossidativo, marcatori di perossidazione lipidica e diminuzione dei livelli di GSH nelle cellule epiteliali che rivestono l'intestino tenue (Orihuela et al., 2005 ). Questo esaurimento di GSH sembra essere influenzato dalla ridotta attività di GSH sintetasi, GSH reduttasi e cambiamenti non ancora eliminati alle membrane plasmatiche, con conseguente riduzione dell'afflusso di GSH dal lume alla mucosa (Orihuela et al., 2005 ). Questo esaurimento di GSH indotto dall'alluminio altera l'attività della calbindina-D9k con conseguente riduzione dell'assorbimento transcellulare degli ioni calcio (Orihuela et al., 2005 ). Dato il ruolo positivo giocato dagli ioni di calcio nel mantenimento dell'integrità della barriera epiteliale (Ma et al., Schepens et al., 2009 ), l'esaurimento di GSH potrebbe ben sostenere gli aumenti dell'infiammazione intestinale e della permeabilità della barriera intestinale causati dal prolungato consumo di alluminio (Pineton de Chambrun et al. 2014 ).

Esposizione dell'alluminio e sviluppo della disfunzione mitocondriale

Lo stress ossidativo e la conseguente disfunzione mitocondriale costituiscono il principale veicolo alla base della neurotossicità indotta da alluminio (per la revisione vedi Kumar e Gill 2014 ). L'esposizione agli ioni di alluminio porta ad una significativa diminuzione dell'attività del citocromo C ossidasi, NADH e succinato deidrogenasi e una successiva diminuzione dello stato 3 (stimolazione dell'ADP) e della respirazione mitocondriale dello stato 4, che sono probabilmente causate da cambiamenti conformazionali in questi enzimi come un risultato diretto del legame degli ioni di alluminio (Dua et al 2010 ; Mohan et al., 2009 ; Mustafa Rizvi et al., 2014 ; Kumar et al., 2008 ). L'alluminio altera anche la biogenesi mitocondriale diminuendo i livelli di attività del co-attivatore 1α (PGC-1α) del recettore attivato da proliferatore di perossisoma, direttamente o indirettamente come risultato dell'induzione di elevati livelli di stress ossidativo (Sharma et al., 2013 ). Gli ioni di alluminio mostrano anche la capacità di legarsi ai gruppi fosfato di ATP e ADP e inibiscono la fosforilazione di quest'ultima molecola e la defosforilazione del primo, e questo insieme alla capacità di inibire un'ampia gamma di enzimi chinasi e fosfatasi può gravemente compromettere omeostasi energetica (Kawahara e Kato-Negishi 2011 ).

L'alluminio può anche alterare la funzione mitocondriale indirettamente attraverso meccanismi come l'induzione dello stress del reticolo endoplasmatico (ER) (Mustafa Rizvi et al 2014 , Johnson et al., 2005 ). L'alluminio induce anche una disfunzione mitocondriale provocando il rilascio di ioni di calcio dalle riserve intracellulari, ed è interessante notare che il danno ossidativo indotto dall'alluminio e l'interruzione dell'omeostasi degli ioni calcio è simile nel modello a quello osservato nell'AD (Johnson et al., Walton 2012 ) . La relazione funzionale e fisica tra ER e mitocondri è ben documentata nel contesto dell'apoptosi, ma forse è poco discussa nel contesto dello stress ER che è sub-letale alla cellula (Vannuvel et al., 2013 ). In quest'ultimo ambiente, la risposta proteica dispiegata in generale, e l'attività della chinasi ER simile a RNA protein-chinasi in particolare, porta a uno stato di sottoperformance mitocondriale cronica piuttosto che a morte cellulare. Questa è un'area complessa e i lettori che desiderano approfondire tali meccanismi sono invitati a consultare il lavoro di Rainbolt et al. 2014 .

La dishomeostasi del calcio è ugualmente dannosa per la funzione mitocondriale e di vitale importanza nel mantenimento della funzione neurale abbinando la produzione di energia mitocondriale alla domanda (Rueda et al 2014 , Llorente-Folch et al., 2013 ). In particolare, aumenti modesti di ioni di calcio nel citosol in seguito all'aumento dell'attività nervosa agiscono come "pedale del gas" (o "acceleratore") per aumentare la produzionefattori di energia e mantenere l'omeostasi dell'ATP, quindi l'omeostasi del calcio compromessa può avere profondi effetti avversi sulla funzione neurale , anche in assenza di una sincera apoptosi (Gellerich et al., 2013 ) Gli effetti avversi dell'alluminio sull'omeostasi del calcio sono probabilmente un meccanismo coinvolto nella neuropatologia indotta dall'alluminio e ora consideriamo altri meccanismi per cui l'esposizione dell'alluminio potrebbe causare tipo di disfunzione astrocitica e microgliale osservata in molti bambini con una diagnosi confermata di ASD.

Gli effetti sopra riportati dell'alluminio sono riassunti in Fig. 1 .

Esposizione dell'alluminio e attivazione o disfunzione delle cellule gliali

L'esposizione cronica o prolungata all'alluminio può indurre l'apoptosi degli astrociti con un meccanismo pensato per coinvolgere il DNA e il danno alla cromatina, e quindi mediato da p53 (Suarez-Fernandez et al., 1999 , Johnson et al., 2005 ). Un'altra via può comportare l'inibizione della funzione mitocondriale e la produzione di ATP, che alla fine causa necrosi, che può avere conseguenze neuroinfiammatorie profonde e prolungate (Lemire e Appanna 2011 ). L'esposizione prolungata all'alluminio può anche indurre cambiamenti metabolici significativi negli astrociti, che possono compromettere la funzionalità anche in assenza di degenerazione. Tali anomalie includono la riduzione dell'attività della γ-butirobetainealdeide deidrogenasi e della γ-butirrobetainealdeide diossigenasi e riduzione dei livelli di α-chetoglutarato (AKG), che porta a bassi livelli di L-carnitina e successivamente ridotta beta-ossidazione degli acidi grassi, disfunzione mitocondriale, ridotta produzione di ATP e aumento della lipogenesi (Mailloux et al., 2011 ; Lemire et al., 2011 ; Han et al., 2013 ).

L'aumentata lipogenesi successiva alla disfunzione mitocondriale indotta da alluminio attraverso questa via è consentita da significativi aumenti degli enzimi lipogenici come l'acetil CoA carbossilasi (Mailloux et al., 2006 ). L'aumento di attività di questi enzimi è accompagnato da una diminuzione dell'attività degli enzimi chiave all'interno della catena di trasporto degli elettroni e del ciclo dell'acido tricarbossilico (Kreb), come la succinato deidrogenasi e l'AKG, portando a una significativa diminuzione dei livelli di ATP prodotta da fosforilazione ossidativa (Mailloux et al., 2009 ; Mailloux et al., 2006 ; Mailloux et al., 2007 ). La perdita di attività di AKG nei mitocondri e nel citosol, probabilmente causata dal sequestro di questa molecola da parte delle difese antiossidanti, si traduce anche in conseguenze negative significative per la generazione di energia all'interno delle cellule gliali. In breve, AKG agisce per stabilizzare il fattore-1-alfa (HIF-1α) ipossia-inducibile nel citoplasma e ne previene la traslocazione nel nucleo. Tuttavia, in un ambiente cellulare con aumentati cationi di alluminio e successivamente ridotti livelli di AKG, HIF-1α si traslocava nel nucleo provocando aumenti nella trascrizione di esochinasi, piruvato chinasi, lattato deidrogenasi e glucosio-6-fosfato deidrogenasi, con l'effetto finale del passaggio dalla produzione di energia dalla fosforilazione ossidativa al percorso filogeneticamente più antico della produzione di energia attraverso la glicolisi (Mailloux e Appanna 2007 , Agrawal et al., 2007 ).

L'alluminio induce anche alterazioni significative del riciclo di glutammato / glutamina all'interno degli astrociti che porta ad un aumento della conversione di glutammina e glutammato, accoppiato con un aumento dell'assorbimento di glutammato e aumento dei livelli intracellulari di glutammina (Zielke et al., 1993 : Struys-Ponsar et al., 2000 ). Questo ha l'effetto di modulare la neurotrasmissione glutammatergica e GABA-ergica, ma può anche avere conseguenze bioenergetiche significative dato che l'aumento dei livelli di glutammato all'interno degli astrociti agisce come ulteriore stimolo per l'aumento della glicolisi (Albrecht et al., 2010 ; Bouzier-Sore e Pellerin 2013 ) . Queste osservazioni sono pertinenti dal punto di vista del neurosviluppo potenzialmente compromesso in quanto gli astrociti svolgono un ruolo importante nello sviluppo del cervello regolando i processi coinvolti nella trasmissione sinaptica, nella migrazione neuronale, nella sinaptogenesi e forse anche nella mielinizzazione (rivisto da Molofsky et al., 2012 ). Il peso dell'evidenza indica anche che l'attività di queste cellule gliali è di fondamentale importanza nello sviluppo e nel mantenimento di reti e circuiti neurali (Clarke and Barres 2013 ). Inoltre, vi sono ora prove considerevoli che indicano che la funzione alterata degli astrociti gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi dei disturbi dello sviluppo neurologico (Molofsky et al., 2012 , Sloan and Barres 2013 , Yang et al., 2013 ).

L'alluminio può attivare la microglia che porta alla secrezione di TNF-α, IL-6 e ossido nitrico sintasi inducibile dalle citochine (iNOS o NOS-2) e lo sviluppo di PIC e ROS neuroinfiammatori (Bondy 2010 ; Zaky et al., 2013 ). Questa è anche una scoperta importante poiché ora esistono prove schiaccianti che dimostrano che la microglia svolge un ruolo indispensabile nello sviluppo del cervello regolando processi quali la potatura sinaptica, la plasticità sinaptica, la sinaptogenesi, lo sviluppo neuronale e altri processi vitali nella neurogenesi (Kettenmann et al. 2013 ). La disfunzione microgliale e / o l'innesco provocato da sfide immunitarie, eventi infiammatori o altri cambiamenti nel cervello che interferiscono con processi quali la potatura sinaptica e la proliferazione neurale sono ora considerati un importante ruolo causale nello sviluppo dell'ASD e di altri disturbi dello sviluppo neurologico come schizofrenia (Harry e Kraft 2012 ; Harry 2013 ; Hoeijmakers et al., 2016 ; Edmonson et al., 2016 ). Lo sviluppo graduale della microglia è regolato dall'attività di diversi geni e l'interruzione nell'espressione di questi geni può verificarsi a seguito di attivazione o disturbi immunitari prenatali nel microbiota (Matcovitch-Natan et al., 2016 ). L'alluminio può anche provocare attivazione e disfunzione microgliale attraverso diversi altri meccanismi, in particolare compromettendo la funzione del complesso molecolare multifunzionale della proteina adattatrice, proteina attivante il DNAX di 12 kD (DAP12) con TREM2, ovvero DAP12 / TREM2, che è espressa sul superficie delle cellule gliali (Bhattacharjee et al 2014 ; Zhao et al., 2014 ; Alexandrov et al., 2013 ).

Il complesso proteico DAP12 / TREM2 svolge un ruolo importante nella regolazione dell'omeostasi del sistema nervoso centrale (Paradowska-Gorycka e Jurkowska 2013 , Thrash et al., 2009 ). TREM2 lega una gamma di liposaccaridi, fosfolipidi e polianioni con la successiva attivazione di DAP12 e una serie di chinasi a valle che si accumulano nell'attivazione cellulare (Poliani et al., 2015 , Takahashi et al., 2007 ). L'attivazione dell'asse DAP12 / TREM2 ha un ruolo importante nel limitare i PIC e altre neurotossine in seguito all'attivazione dei TLR da parte di PAMP e DAMP e promuove la sopravvivenza e la proliferazione della microglia e di altre cellule della linea mieloide (Poliani et al., 2015 ; Peng et al 2013 ). Tuttavia, negli ultimi anni la maggior parte della ricerca sul complesso DAP12 / TREM2 si è concentrata sul suo ruolo nel consentire e regolare la fagocitosi microgliale (Neumann e Takahashi 2007 , Painter et al., 2015 ). TREM2 agisce come un sensore molecolare di detriti macromolecolari e svolge un ruolo indispensabile nella sua clearance immunogenicamente silente, risolvendo così le reazioni potenzialmente infiammatorie e agendo come un impedimento allo sviluppo della neuroinfiammazione (Painter et al., 2015 ; Takahashi et al., 2005 ; Takahashi et al., 2007 ; Hsieh et al., 2009 ).

I processi fagocitari della microglia svolgono un ruolo essenziale nella rimozione dei neuroni danneggiati o stressati e delle strutture sinaptiche, delle cellule apoptotiche e di altri detriti cellulari dal cervello, che hanno il potenziale di essere immunogenici e quindi di combattere lo sviluppo della neuroinfiammazione. Quindi, questo processo svolge un ruolo indispensabile nel mantenimento dell'omeostasi neurale (Fu et al., 2014 e Jones 2014 , Zhao e Lukiw 2013 ). Non sorprende che diversi gruppi di ricercatori abbiano riferito che il fallimento di questi incessanti processi fagocitari della microglia ha gravi conseguenze innate-immuni, pro-infiammatorie e neuropatogene (Jones et al., 2014 Koenigsknecht-Talboo et al., 2008 ). Fondamentalmente, come precedentemente notato, l'apoptosi microgliale è sia regolata che abilitata da TREM2 (Zhao e Lukiw 2013 ; Alexandrov et al., 2013 ; Jones et al., 2014 ; Wang et al., 2015 ). Compromissione nell'attività e / o espressione di TREM2 causa gravi menomazioni dell'attività fagocitaria della microglia che porta a un ampio spettro di patologie del sistema nervoso centrale tra cui neuroinfiammazione, perdita sinaptica, perdita neuronale e produzione esagerata di PIC (Wang et al., 2015 ; Hickman e El Khoury 2014 ; Jiang et al., 2014 ).

L'espressione di TREM2 è a sua volta regolata da un numero di miRNA, in particolare miR-34a (Zhao et al., 2013 ; Zhao e Lukiw 2013 ; Alexandrov et al., 2013 ). L'espressione microglial miR-34a è sovraregolata dall'attivazione del fattore di trascrizione pro-infiammatorio NF-κB (Zhang et al., 2011 ; Hickman and El Khoury 2014 ; Bhattacharjee et al., 2014 ). L'alluminio in forma adiuvante o ambientale sovra-regola NF-κB (Pogue et al., 2009 Bondy 2014 ), e quindi induce un numero di miRNA proinfiammatori sensibili alla NF-KB, in particolare miR-34a (Fu et al., 2014 , Jones et al 2014 ; Hickman e El Khoury 2014 ; Zhang et al., 2013 ; Zhao e Lukiw 2013 ), che a loro volta sottoregola l'espressione di TREM2 nelle membrane delle cellule gliali portando a un profondo deficit nella loro capacità fagocitica (Hickman and El Khoury 2014 ; Zhao et al., 2013 ; Bhattacharjee et al., 2014 ).

La sovraregolazione di NF-κB induce la sintesi di altri miRNA infiammatori come miR-9, miR-125b, miR-146a e miR-155, che sono riconosciuti driver di patologia in diverse malattie neurodegenerative come AD (Zhao et al., 2014 ; Lukiw 2012 ). Sebbene l'alluminio possa chiaramente provocare patologie croniche nelle persone con un'esposizione elevata o prolungata, è opportuno sottolineare ulteriormente che la probabilità che l'uso di adiuvanti possa essere la causa principale dell'ASD nei bambini, o addirittura dannosa per la grande maggioranza dei bambini con normali risposte immunitarie , sembra essere incredibilmente piccolo. Tuttavia, la situazione nei bambini con un sistema immunitario anormale e una predisposizione all'autoimmunità può essere diversa, e questa sarà l'ultima area di discussione in questo documento.

Le azioni dell'alluminio su astrociti e microglia sono riassunte in Fig. 2.

Sezione 4. Conseguenze dell'esposizione dell'alluminio in individui con risposte immunitarie anomale
Polimorfismi in geni immuno-effettore

Anomalie nelle prestazioni dei PPR sono sempre più associate allo sviluppo di condizioni neurodegenerative e autoimmuni (Moraes et al 2013 , Cook et al 2004 , Marshak-Rothstein 2006 , Pradhan et al 2012 , Liu et al 2014 ). In particolare, i polimorfismi funzionali nei geni che codificano le proteine ​​coinvolte nell'effettuare la risposta immunitaria in seguito alla legatura di TLR-4, TLR-7 e TLR-9 aumentano la suscettibilità e / o la gravità di un range di neurologici, autoimmuni, infiammatori e malattie infettive, tra cui LES, artrite reumatoide, asma, sepsi ed epatite (Moraes et al., 2013 ; Dhaouadi et al., 2013 ; Fichna et al., 2016 ; Netea et al., 2012 ). Non sorprende che i polimorfismi funzionali nei geni delle citochine come quelli codificanti per TNF-α, IL-β, IL-6, IL-10 e IL-4 aumentano anche la suscettibilità a sviluppare una gamma di condizioni infiammatorie, infettive e autoimmuni (Morris e Berk 2015 ).

La presenza di questi polimorfismi può anche influenzare pesantemente la gravità e la traiettoria finale di queste malattie in un dato individuo (Arfanakis et al., 2013 : Tunçbilek 2014 ; Haukim et al., 2002 ; Hollegaard and Bidwell, 2006 ). Esistono anche evidenze che i polimorfismi funzionali dei geni che codificano le citochine e / oi loro recettori aumentano il rischio di patologie neuro-infiammatorie e neurodegenerative come ictus, AD e MS (Ottoboni et al., 2013 , Bagnoli et al., 2007 ; Hernandez e Baxter 2013 , Cui et al., 2012 ). I polimorfismi funzionali possono anche portare alla struttura alterata e alla funzione delle proteine ​​recettore ed effettrici coinvolte in una vasta gamma di risposte inflammasome, e ancora una volta tali mutazioni sono anche coinvolte nella patogenesi di diverse malattie autoimmuni, neuro-immuni e neurodegenerative (Pontillo et al. 2012 ; Tan et al., 2013 , revisione di Yang e Chiang 2015 ). In generale, i polimorfismi "patologici" nei percorsi di localizzazione nucleare leucina-rich-repeat-protein (1 NLRP1) portano ad una risposta infiammatoria esagerata e / o prolungata (Levandowski et al., 2013 ).

È interessante notare che recenti ricerche hanno rivelato un'associazione significativa tra la presenza cumulativa di polimorfismi del gene immune e un aumentato rischio di sviluppare ASD (Ramos et al., 2012 ). Anche i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni immunitari in molti bambini mostrano uno schema caratteristico delle malattie autoimmuni come la SM (Jung et al., 2011 ). Non sorprende che i polimorfismi nel sistema HLA, in particolare HLA-DR4 e HLA-A2, siano associati a una probabilità significativamente maggiore di sviluppare la sindrome (Mostafa et al., 2013 , Torres et al., 2012 ). È anche degno di nota il fatto che la concomitante presenza di geni espressi in modo anomalo che regolano la regolazione e il rilascio di risposte immunitarie e infiammatorie può predire lo sviluppo di ASD con un'accuratezza dell'83% (Pramparo et al., 2015 ).

Vi sono ora abbondanti evidenze di espressione disregolata di geni che regolano la risposta immunitaria innata e adattativa nei bambini con ASD (Michel et al., 2012 ; Gupta et al., 2014 ). Esistono anche alcune prove di polimorfismi funzionali accoppiati con risposte PRR esagerate in almeno alcuni bambini affetti (Bennabi et al., 2015 , Enstrom et al., 2010 ). Esiste anche un corpo di ricerca che dimostra che le risposte immunitarie dopo l'attivazione dei TLR sono anormali in molti bambini che hanno ricevuto una diagnosi di ASD (Mead and Ashwood 2015 , Gesundheit et al 2013 , Enstrom et al., 2010 ). Inoltre, diversi gruppi di ricerca hanno fornito prove che indicano che la risposta immunitaria è anormale in molti bambini con ASD, e in particolare che i geni che regolano la regolazione e l'esecuzione delle risposte immunitarie e infiammatorie sono sovraregolati consentendo una risposta eccessiva e / o prolungata a un ambiente insulto (Voineagu e Eapen 2013 ; Koufaris e Sismani 2015 ). È anche degno di nota il fatto che diversi ricercatori abbiano anche segnalato un'associazione tra insulti infiammatori iniziali e il successivo sviluppo di disturbi immunitari cronici nei bambini con ASD (Siniscalco 2015 , Gottfried et al., 2015 , McDougle et al., 2015 ). Ciò è particolarmente degno di nota, poiché un'attivazione prolungata e / o eccessiva di percorsi immunitari e infiammatori che portano a stress ossidativo e nitrosativo può avere conseguenze dannose per l'integrità cellulare e tissutale, che a sua volta potrebbe portare all'attivazione cronica di percorsi immunitari e infiammatori e in definitiva di microglia e astrociti nel cervello come discuteremo ora.

Risposte immunitarie prolungate o eccessive e produzione di DAMP

Lo stress ossidativo attiva NFκB e altri fattori di trascrizione come la proteina-1 attivata (AP-1), portando alla sintesi e alla secrezione di PIC, varie specie di chemochine da parte di cellule di presentazione dell'antigene e attivazione e proliferazione di linfociti T e B (Morris et al. . 2015a ; Lucas et al., 2015 ). Tale attivazione e produzione di PIC porta alla sovraregolazione di iNOS e NADPH ossidasi, portando alla produzione di superossido, NO e perossinitrito, e quindi ulteriori aumenti nei livelli di ROS e di azoto reattivo (RNS) (Morris and Maes 2014 ; Morris et al. 2015a ). Questo rapporto bidirezionale e auto-amplificante tra lo sviluppo di un'infiammazione sistemica cronica, come evidenziato da un aumento dei livelli di PIC e dello stress nitrossidativo cronico come evidenziato da livelli aumentati di ROS e RNS, è spesso etichettato come un "ciclo autotossico" (Reuter et al 2010 ; Ortiz et al., 2013 ). Livelli eccessivi di ROS e RNS possono anche portare alla modificazione ossidativa e nitrosomatica di lipidi, proteine ​​e DNA, portando a misfolding e conseguentemente immunogeniche, proteine, modificazione ossidativa del DNA e perossidazione lipidica delle membrane cellulari, insieme alla produzione di reattivi altamente reattivi chetoni e aldeidi (Lucas et al., 2015 ). Il risultato netto di questi processi è la formazione indiretta e diretta di DAMP in grado di attivare i recettori patogeni sulla superficie cellulare e nel citoplasma delle cellule immunitarie (Hwang 2013 ; Ortiz et al., 2013 ).

In sintesi, la presenza delle anomalie immunitarie discusse consente una risposta infiammatoria anormalmente eccessiva o prolungata in seguito all'esposizione ad adiuvanti di alluminio, portando alla produzione di DAMP e successiva attivazione immunitaria cronica in bambini geneticamente suscettibili. È interessante notare che diversi autori hanno segnalato la presenza di DAMP come proteina carbonile, MDA e la proteina box-1 (HMGB1) del gruppo di alta mobilità in almeno alcuni bambini hanno permesso una diagnosi di ASD, e tali DAMP potrebbero svolgere un ruolo importante in iniziare e mantenere uno stato di attivazione e infiammazione immunitaria osservato in molti bambini con una diagnosi di ASD (Babinska et al 2014 : Emanuele et al 2010 , Frank et al., 2016 , Napoli et al., 2013 ).

L'impegno cronico dei TLR da parte delle DAMP porta allo sviluppo di un ciclo di feedback positivo, aumentando il danno tissutale causato da PIC elevati, ROS e RNS e intensificando le risposte pro-infiammatorie, portando a uno stato di infiammazione cronica dello stress nitrossidativo, disfunzione mitocondriale attivazione di cellule gliali (Drexler e Foxwell 2010 , Piccinini e Midwood 2010 , Goh e Midwood 2012 , Morris e Berk 2015 ). Non sorprende che l'impegno cronico dei TLR, dei recettori simili ai recettori NIG (nucleeride binding colegion oligomerisation) e dei recettori RIG-simili sia implicato nella patogenesi e patofisiologia del LES, dell'artrite reumatoide e della SM (review (Drexler and Foxwell 2010 ; Piccinini and Midwood 2010 ; Goh e Midwood 2012 )). Pertinenza, la presenza di DAMP può anche portare all'attivazione cronica dell'infiammomaco (Anders and Schaefer 2014 ) che è anche implicato nello sviluppo di neuroinfiammazione e anormale segnalazione del sistema nervoso centrale caratteristico dei disordini neurodegenerativi e dello sviluppo neurologico (Tan et al. 2013 ; Singhal et al., 2014 ). E 'anche interessante che uno studio recente abbia riportato la presenza di complessi inflammasomi attivati ​​in almeno alcuni bambini e ha fornito una diagnosi di ASD (Saresella et al., 2016 ). Vi è ora una prova schiacciante che l'attivazione prolungata e / o cronica di le vie infiammatorie provocano lo sviluppo di neuroinfiammazione cronica e / o priming microgliale e una breve spiegazione di questo processo costituirà la sottosezione finale di questo documento.

Microglia innescata attivazione immunitaria sistemica e neuro-infiammazione cronica

Esistono numerose prove che dimostrano che l'attivazione cronica del sistema immunitario e l'infiammazione sistemica possono portare allo sviluppo della neuro-infiammazione cronica (Perry and Holmes 2014 , Cunningham 2013 ). La comunicazione dei segnali infiammatori al cervello è mediata dai PIC attraverso una serie di vie, tra cui l'innervazione del nervo vago, il trasporto abilitato al trasporto attraverso la barriera emato-encefalica (BBB), l'attivazione delle cellule endoteliali all'interno del BBB e i macrofagi perivascolari, e infine attraverso il trasporto attraverso gli organi circumventricolari privi di un funzionale BBB (Morris and Maes 2012 , 2014 ). I segnali infiammatori trasdotti possono portare allo sviluppo della neuroinfiammazione cronica tramite l'attivazione della microglia se di intensità e / o durata sufficienti o portare allo sviluppo di microglia "innescata" (Perry and Holmes 2014 , Su e Federoff 2014 ). L'innesco microgliale comporta la sovraregolazione di una gamma di recettori di superficie come MHC classe II, CD11b e CD11c integrine, molecola co-stimolante CD86 e TLR-4 (Su e Federoff 2014 ).

Seguendo la sovraregolazione di questi recettori, tali microglia diventano squisitamente sensibili ai conseguenti stimoli infiammatori, portando ad una produzione esagerata di molecole neurotossiche che possono esacerbare la patologia preesistente e possono anche accelerare la progressione di malattie neuroinfiammatorie o neurodegenerative esistenti (Ferrari e Tarelli 2011 , Lunnon et al., 2011 ). Le microglia attivate esercitano i loro effetti neurotossici rilasciando i PIC, come TNF-α, IL-1β, IL-6 e IFN-γ, e i radicali liberi compreso il superossido, NO e perossinitrito, così come le molecole infiammatorie come la prostaglandina E2. Inoltre, TNF-α, IL-1β e IFN-γ possono agire come fonti secondarie di RNS e altre molecole infiammatorie agendo come potenti induttori di iNOS e attraverso la loro capacità di sovraregolare la cicloossigenasi-2 (COX-2) con la conseguente produzione di prostaglandina E2 (Morris et al. 2015b ; Perry et al., 2010 ). Il concetto di priming microgliale potrebbe cambiare il quadro di riferimento da una considerazione di una singola inoculazione contenente adiuvante di alluminio ad un effetto cumulativo causato da un programma di vaccinazione in cui successivi insulti immunitari in un breve periodo potrebbero provocare patologia cronica direttamente, provocando attività microgliale o, più indirettamente, provocando danni macromolecolari che potrebbero eventualmente raggiungere una soglia in grado di provocare patologia cronica. Va notato che vi è un accumulo di prove, anche se da studi su animali, che successivi e frequenti insulti immunitari e infiammatori postnatali giocano un ruolo fondamentale nell'avvento del priming microglial e nella genesi dei disordini dello sviluppo neurologico (Ibi e Yamada 2015 ; Nagai 2013 ). Esistono anche dati emergenti che implicano lo sviluppo del priming microgliale come fattore principale nello sviluppo di diverse se non tutte le malattie neurodegenerative (Bhattacharya et al., 2016 , Zhao et al., 2014 ; Shastri et al., 2013 ; Hoeijmakers et al., 2016 ) .

Sommario

La prova della neurotossicità dei cationi di alluminio (Al 3+ ) comprende: un'associazione tra esposizione cronica dell'alluminio e sviluppo di AD; il coinvolgimento di adiuvanti di alluminio nello sviluppo di ASIA; e prove epidemiologiche che indicano un'associazione tra l'uso di adiuvanti di alluminio e ASD. Esistono buone prove che suggeriscono che l'immunizzazione può accelerare o precipitare la transizione tra condizioni autoimmuni sintomatiche subcliniche e conclamate entro i primi 30 giorni post-immunizzazione, in particolare in quelli di età inferiore ai 50 anni. La risposta immunitaria alla immunizzazione può essere influenzata da variazioni nei geni HLA, TLR e citochine. Inoltre, l'esposizione dell'alluminio è associata alla produzione di citochine pro-infiammatorie e chemochine e allo sviluppo di stress ossidativo cronico, disfunzione mitocondriale e attivazione o disfunzione gliale; questi cambiamenti a loro volta sono associati all'ASD.

Conclusioni e direzioni future

L'alluminio non ha alcuna azione benefica fisiologica nota nel corpo umano e alcuni polimorfismi genetici predispongono a una maggiore suscettibilità ai suoi effetti avversi. Pertanto, si può fare un caso forte per evitare un'esposizione non necessaria a fonti ambientali di sali di alluminio, specialmente da parte di bambini, madri in gravidanza e donne in età fertile che possono iniziare una gravidanza. Tale evitamento non deve portare a disagi o disagi; le pentole in alluminio possono essere sostituite da alternative più sicure, mentre gli antitraspiranti contenenti alluminio, potenzialmente implicati nell'aumento dei casi di cancro al seno che interessano in particolare il quadrante superiore esterno della ghiandola mammaria, possono essere sostituiti da versioni non in alluminio. L'uso di sali di alluminio nei prodotti medici è un problema più controverso. Mentre gli antiacidi sono disponibili che non contengono sali di alluminio, la prevenzione di vaccinazioni che non contengono sali di alluminio come adiuvanti ha implicazioni politiche e finanziarie più ampie. Sembrerebbe prudente cercare di trovare un'alternativa ai coadiuvanti di alluminio il prima possibile ed eliminarne gradualmente l'uso.

Gli appunti
Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare Victoria Storey per il suo aiuto nella costruzione delle figure.

Conformità agli standard etici

Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

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