Nel DNA dell'antenato ominoide la chiave di una moderna patologia

La ricostruzione dei cambiamenti genetici che hanno portato all'evoluzione della specie umana è un'affascinante possibilità offerta dallo studio dei genomi. Il confronto delle sequenze di DNA dell'uomo e altri organismi consente infatti di delineare eventi passati che hanno portato nel tempo alla costituzione del nostro patrimonio genetico. Come previsto cinquanta anni fa dal premio #Nobel Linus Pauling, oggi è possibile far rivivere in laboratorio questi "documenti della storia #evolutiva" e osservare attraverso esperimenti l'effetto di #mutazioni avvenute milioni di anni fa.

Alcune delle mutazioni che hanno portato alla nascita di un organismo con caratteristiche uniche nel mondo animale hanno però imposto il dazio di patologie tipiche della specie umana. Questo è il caso dell'inattivazione della via degradativa dell'#urato, avvenuta a causa di mutazioni del gene Uox (urato ossidasi) nel nostro antenato ominoide durante l'evoluzione dei primati. Una conseguenza per la nostra specie è l'accumulo di acido urico, prodotto finale del metabolismo delle purine. Altra conseguenza è la predisposizione all'#iperuricemia, eccesso di urato in circolo che determina gotta e calcoli renali ed è associato ad altre comuni patologie come obesità e rischio cardiovascolare. Ma per quali ragioni e attraverso quali meccanismi si è determinata questa differenza nel metabolismo?

Per rispondere a queste domande sulla nostra storia evolutiva, ricercatori delle università di Parma e Padova hanno confrontato i genomi di otto diverse specie di scimmie antropomorfe (incluso l'uomo) con quelli di altri vertebrati mappando con precisione cinque mutazioni di Uox avvenute nella linea evolutiva degli ominoidi, tra 20 e 30 milioni di anni fa. I ricercatori hanno quindi concentrato l'attenzione sulla variante #F222S, l'unica mutazione #missenso in grado di modificare la sequenza della proteina con la sostituzione di un codone fenilalanina in serina, ed hanno ricostruito una proteina con questa mutazione. Misure di laboratorio hanno stabilito che la proteina dell'antenato ominoide, a differenza della proteina di altri vertebrati, funziona in modo ottimale a concentrazioni di urato tipiche della popolazione umana. Le ragioni di questo diverso funzionamento sono riconducibili agli effetti della mutazione nel sito attivo dell'enzima, come osservato nella struttura ai raggi x della proteina. In precedenza, l'origine dei cambiamenti evolutivi del metabolismo dell'urato era attribuita alla comparsa di mutazioni "nonsenso" nel gene Uox. Ora i ricercatori ritengono che i livelli di urato circolante fossero già elevati prima dell'inattivazione del gene e attribuiscono un ruolo chiave a modifiche nella fisiologia renale. Una caratteristica dei discendenti dall'antenato ominoide è di riassorbire nel circolo la maggior parte dell'urato che transita dal rene. Questo meccanismo mantiene elevati i livelli di urato nel sangue preservando il rene dal rischio di precipitazione di una molecola poco solubile. Coloro che subiscono gli effetti dolorosissimi della precipitazione di urato nelle regioni periferiche del corpo possono consolarsi pensando al raffinato meccanismo prodotto dall'evoluzione che preserva un organo vitale a discapito di distretti meno importanti.

Tuttavia questi studi lasciano aperte alcune domande. Quale è il ruolo dell'urato nella fisiologia umana? E' vero come sostengono alcuni che l'accumulo di questa sostanza ha contribuito alla nascita di scimmie più intelligenti? Dopo tutto, è stata osservata una relazione positiva (non necessariamente un rapporto causa-effetto) tra livelli di urato e intelligenza, e un effetto protettivo dell’iperuricemia in malattie neurodegenerative, come il Parkinson. L'iperuricemia è una condizione che compare in età matura. Una importante eccezione è la sindrome di Lesch-Nyhan, un raro difetto genetico del riciclo delle purine che comporta l'insorgenza precoce di iperuricemia grave accompagnata da deficit neurologici per i quali non esiste ancora una cura efficace. Lesch-Nyhan è il risultato di due mutazioni: una presente nella madre ed ereditata dal figlio affetto e una presente nell'antenato ominoide ereditata dall'intero genere umano. Per questa patologia che rappresenta una finestra formidabile sul nostro metabolismo e la nostra storia evolutiva, Telethon sta finanziando un progetto di ricerca che prevede l'utilizzo degli enzimi persi durante l'evoluzione per una terapia enzimatica sostitutiva.

La Fondazione Telethon proprio in questi giorni sta promuovendo la campagna di sensibilizzazione e raccolta fondi per la ricerca scientifica contro le malattie genetiche rare. I malati e le loro famiglie hanno infatti bisogno di persone "presenti", che rispondano all’appello con donazioni e azioni. Per questo il titolo della campagna di quest’anno è "Presente" (#presente). Sabato 17 e domenica 18 dicembre in più di 3.000 piazze in tutta Italia sarà possibile partecipare alla raccolta fondi